乙型肝炎的治疗是个长期的过程，一旦某种药物发生了耐药，不只是减少了一种可用药物，还会牵连其他多种核苷类药，例如拉米夫定耐药了，对同一类的替比夫定和恩替卡韦都会交叉耐药，对不同类的阿德福韦虽然没有交叉耐药，但却提高了后者的耐药发生率，这样就导致今后治疗的路窄了。
耐药的发生与乙肝病毒的变异有关，我们了解一下乙肝病毒怎么发生的变异。乙肝病毒是一条3200个核苷酸的长链，每天都要经过无数次复制，复制过程中就会发生许多核苷酸的差异，开始时都是分散在病毒链的各处，没有什么意义，如果同一位点的差异积累到非常大的数量，成为体内众多病毒中的优势克隆，就称为变异。
核苷(酸)类药物耐药重在预防
应严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期)，特别是年龄小于30岁时，不宜开始抗病毒治疗。
达到抗病毒治疗指征，初始治疗应优先推荐恩替卡韦或替诺福韦酯
决定每种药的耐药特性有两个因素：一是抗病毒的活性，活性强的药物很快就能抑制病毒复制到最低水平，病毒复制频率很低，耐药变异当然会很少;二是耐药的门槛，门槛越高，自然越难发生耐药。目前上市的5种核苷类药物中，恩替卡韦和替诺福韦是抗病毒活性强、耐药门槛高的一线用药。
另外需要说明的是不同治疗时期耐药的发生率也是不同的，这就需要应用核苷类药物治疗时有适当的计划安排。刚开始治疗时病毒的复制频率很高，病毒是在复制的过程中发生变异而耐药的，在治疗的头几年发生耐药的最多，如果治疗几年后还没有发生耐药，此时病毒复制率很低，自然耐药也很少了。所以治疗初期关键要用最强效的药，尽快抑制病毒复制率到最低。
治疗中定期监测
核苷类耐药变异可分三步，第一步是基因耐药，最早的基因耐药临床检查出来的比较少，第二步为表现型耐药，这时候检查会发现病毒反弹了，这很容易检查出来，但需要我们做到定期复查，应该及时换药或加药。第三步是临床耐药，发现病毒反弹没有处理，或者根本没有病毒反弹，到某一时刻，就会肝炎复发，甚至造成严重后果。
综上，一定要定期复查，一般每3-6个月检查一次肝功能和HBVDNA。一旦发生病毒学突破，应尽早给予挽救治疗。
耐药后，如何进行挽救治疗
恩替卡韦与拉米夫定、替比夫定有交叉耐药，如果曾经服用过拉米夫定或替比夫定治疗，治疗效果不好或者发生耐药后，再用恩替卡韦也容易发生耐药，因此，对于拉米夫定或替比夫定耐药的患者不建议换用恩替卡韦治疗。替诺福韦酯与阿德福韦酯属于同类药物，尽管目前的研究表明阿德福韦酯治疗无效或耐药的患者换用替诺福韦酯后仍有效，但如果是初治选择阿德福韦酯治疗的患者，既往没有对拉米夫定耐药，最好换用恩替卡韦治疗。
挽救治疗的时机最好在HBV DNA刚刚开始反弹、ALT尚未升高是就开始实施，挽救的越早，效果越好，将来的耐药率越低。
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